عنوان : فرمولاسيون قرص سريع باز شونده دهاني آملوديپين 5 ميلي‌گرم و بررسي خصوصيات فيزيكوشيميايي آن

دانشگاه آزاد اسلامي

واحد علوم دارويي

پايان‌نامه جهت دريافت درجه دكتري داروسازي

موضوع:

فرمولاسيون قرص سريع باز شونده دهاني آملوديپين 5 ميلي‌گرم و بررسي خصوصيات فيزيكوشيميايي آن

اساتيد راهنما:

جناب آقاي دکتر سيد عليرضا مرتضوي

جناب آقاي دکتر رامين اصغريان

استاد مشاور:

جناب آقاي دکتر سيد عليرضا دبيرسياقي

پایان نامه

بخش هایی از متن پایان نامه :

(ممکن می باشد هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود اما در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل می باشد)

فهرست مطالب:

اختصار فارسي……………………………………………………………………………………… 1

فصل اول: کليات

1-1. ضرورت و اهميت موضوع………………………………………………………… 3

1-2. بيان مساله ………………………………………………………………………………. 4

1-3. اهداف………………………………………………………………………………….. 4

فصل دوم: بررسي متون و مطالعات ديگران در اين زمينه

بخش اول: قرص‌های سريع باز شونده

2-1. قرص……………………………………………………………………………………. 8

شما می توانید مطالب مشابه این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید                     

2-1-1. مزاياي قرص‌ها……………………………………………………………………… 9

2-1-2. معايب قرص‌ها…………………………………………………………………… 10

2-1-3. انواع قرص‌ها …………………………………………………………………… 10

2-1-3-1. قرص‌هاي خوراكي…………………………………………………………….. 11

2-1-3-2. قرص‌هاي مورد بهره گیری در حفره دهان……………………………………. 16

2-1-3-3. قرص‌هايي كه از ساير راه‌ها غير از دهان مصرف مي‌شوند……………. 18

2-1-3-4. قرص‌هايي كه براي تهيه محلول‌ها به كار برده مي‌شوند…………….. 19

2-1-4. قرص‌هاي سريع رهش……………………………………………………….. 20

2-1-4-1. مزاياي قرص‌هاي سريع رهش………………………………………………. 20

2-1-4-2. معايب قرص‌هاي سريع رهش………………………………………………… 22

2-1-4-3. موارد قابل توجه در تهيه قرص‌هاي سريع رهش……………………… 22

2-1-5. فرمولاسيون‌هاي قرص سريع رهش…………………………………………….. 24

2-1-5-1. مواد موثر در فرمولاسيون قرص سريع رهش………………………………. 24

2-1-5-2. مواد جانبي در فرمولاسيون قرص سريع رهش……………………………. 24

2-1-5-2-1. رقيق كننده‌ها…………………………………………………………………… 25

2-1-5-2-2. چسباننده‌ها……………………………………………………………………….. 26

2-1-5-2-3. روان كننده‌ها……………………………………………………………….. 26

2-1-5-2-4. رنگ دهنده‌ها………………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-5. شيرين كننده‌ها……………………………………………………………….. 27

2-1-5-2-6. طعم دهنده‌ها…………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-7. باز كننده‌ها…………………………………………………………………….. 28

2-1-5-2-7-1. انواع باز كننده‌ها………………………………………………………………. 28

2-1-5-2-7-2. باز كننده‌هاي جديد…………………………………………………….. 29

2-1-5-2-7-3. عوامل موثر در باز شدن قرص‌ها………………………………… 30

2-1-5-2-7-4. مكانيسم اقدام باز كننده‌ها……………………………………………. 31

2-1-6. روش‌هاي توليد قرص‌هاي سريع رهش………………………………………. 40

2-1-6-1. تراكم مستقيم…………………………………………………………………. 40

2-1-6-2. گرانولاسيون خشك…………………………………………………………….. 40

2-1-6-3. گرانولاسيون مرطوب………………………………………………………… 41

2-1-7. تكنولوژي‌هاي نوين ساخت قرص‌هاي سريع رهش………………………….. 42

2-1-7-1. تكنولوژي Zydis…………………………………………………………………….

2-1-7-2. تكنولوژي Orasolv………………………………………………………………….

2-1-7-3. تكنولوژي Durasolv………………………………………………………………….

2-1-7-4. تكنولوژي Wow tab…………………………………………………………………

2-1-7-5. تكنولوژي Flashdose…………………………………………………………….

2-1-7-6. تكنولوژي Flashtab………………………………………………………………

2-1-7-7. تكنولوژي Oraquick………………………………………………………….

2-1-8. آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی قرص‌های سریع رهش………………….. 47

2-1-8-1. خصوصیات ظاهری قرص………………………………………………………. 47

2-1-8-2. آزمون یکنواختی شکل دارویی ……………………………………………. 48

2-1-8-3. آزمون یکنواختی وزن……………………………………………………………. 48

2-1-8-4. آزمون یکنواختی محتوا…………………………………………………………. 48

2-1-8-5. سختی………………………………………………………………………………. 49

2-1-8-6. آزمون فرسایش‌پذیری………………………………………………………….. 50

2-1-8-7. آزمون زمان باز شدن……………………………………………………………… 50

2-1-8-8. آزمون تعیین مقدار ماده‌ موثره دارويي………………………………………. 50

2-1-8-9. آزمون پایداری…………………………………………………………………… 51

بخش دوم: آملوديپين

2-2-1. مكانيسم اثر…………………………………………………………………… 53

2-2-2. متابوليسم و فارماكوكينتيك دارو…………………………………… 54

2-2-3. موارد و مقدار مصرف………………………………………………………… 54

2-2-4. موارد احتياط در مصرف…………………………………………………… 55

2-2-5. موارد منع مصرف……………………………………………………………….. 55

2-2-6. عوارض جانبي……………………………………………………………………… 55

2-2-7. تداخلات دارويي……………………………………………………………… 55

2-2-8. نكات قابل توصيه………………………………………………………. 55

فصل سوم: مواد و روش‌ها

3-1. دستگاه‌هاي مورد بهره گیری……………………………………………………… 57

3-2. مواد مورد بهره گیری………………………………………………………………………… 58

3-3. خصوصيات بعضي مواد موجود در فرمولاسيون…………………………… 59

3-3-1. كراس كارملوز سديم……………………………………………………………… 59

3-3-2. كراس پوويدون…………………………………………………………………………. 60

3-3-3. سديم استارچ گليكولات………………………………………………………….. 61

3-3-4. منيزيم استئارات……………………………………………………………………… 62

3-3-5. مانيتول………………………………………………………………………….. 62

3-3-6. سلولز میکروکریستالین…………………………………………………………. 64

3-3-7. سديم ساخارين……………………………………………………………………….. 64

3-3-8. آسپارتام……………………………………………………………………………… 65

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را در شماره بندی انتهای صفحه بخوانید              

3-3-9. سديم لوريل سولفات…………………………………………………………. 66

3-3-10. تالك……………………………………………………………………………….. 66

3-3-11. F-Melt……………………………………………………………………………..

3-4. كارهاي انجام يافته…………………………………………………………………. 67

3-4-1. مطالعات پيش فرمولاسيون انجام شده بر روي پودر آملوديپين………….. 67

3-4-1-1. بررسي خواص ارگانولپتيك پودر آملوديپين…………………………….. 68

3-4-1-2. تعيين ريزش پودر آملوديپين………………………………………………… 68

3-4-1-3. بررسي تراكم‌پذيري پودر آملوديپين……………………………………….. 69

3-4-1-4. تعيين طيف UV آملوديپين………………………………………………… 69

3-4-1-5. رسم طيف FTIR آملوديپين……………………………………………… 69

3-5. تهيه فرمولاسيون‌هاي قرص سريع باز شونده‌ دهاني آملوديپين………… 70

3-5-1. روش و تهيه فرمولاسيون‌هاي قرص سريع باز شونده دهاني آملوديپين به روش تراكم مستقيم….. 70

3-5-1-1. تهيه فرمولاسيون‌هاي قرص سريع باز شونده‌‌ي آملوديپين- سري A……….

3-5-1-2. تهيه فرمولاسيون‌هاي قرص سريع باز شونده‌ي آملوديپين- سري B…………

3-5-1-3. تهيه فرمولاسيون‌هاي قرص سريع باز شونده‌ي آملوديپين- سري C………….

3-6. آزمون‌هاي كنترل فيزيكوشيميايي انجام شده بر روي فرمولاسيون‌هاي قرص سریع باز شونده….. 73

3-6-1. بررسي خواص ظاهري قرص‌ها…………………………………………………….. 73

3-6-2. بررسي سختي قرص‌ها………………………………………………………………. 73

3-6-3. بررسي ميزان فرسايش‌پذيري قرص‌ها……………………………………. 73

3-6-4. تعیین ضخامت و قطر قرص‌ها………………………………………………… 74

3-6-5. بررسي يكنواختي وزن قرص‌ها…………………………………………….. 74

3-6-6. آزمون‌هاي زمان باز شدن قرص‌ها………………………………………….. 74

3-6-7. رسم نمودار استاندارد آملوديپين در 239 نانومتر در محيط HClo.1N………….

3-6-8. تعيين مقدار آملوديپين…………………………………………………………. 75

3-6-9. آزمون انحلال و نحوه‌ي آزادسازي دارو…………………………………………. 75

3-6-10. آزمون بررسي طعم بر روي فرمولاسيون برتر……………………………. 76

فصل چهارم: نتايج

4-1. نتايج حاصل از مطالعات پيش فرمولاسيون انجام شده بر روي پودر آملوديپين…. 79

4-1-1. نتايج حاصل از بررسي خصوصيات ارگانولپتيك پودر آملوديپين……………. 79

4-1-2. نتايج مربوط به تعيين ريزش پودر آملوديپين……………………………….. 79

4-1-3. نتايج مربوط به بررسي تراكم‌پذيري پودر آملوديپين………………………. 81

4-1-4. نتايج مربوط به طيف UV پودر آملوديپين در محيط NHCl1/0…………….

4-1-5. نتايج مربوط به طيف FTIR پودر آملوديپين…………………………………. 83

4-1-6. نتايج مربوط به تعيين مقدار قرص آملوديپين………………………………. 84

4-1-7. نتيجه‌گيري كلي مطالعات انجام شده بر روي پودر آملوديپين…………… 85

4-2. نتايج مربوط به فرمولاسيون‌ها و كنترل فيزيكوشيميايي قرص‌هاي سريع باز شونده آملوديپين… 85

4-2-1. نتايج حاصل از آزمون‌هاي كنترل فيزيكوشيميايي روي فرمولاسيون‌هاي آملوديپين- سري A…….

4-2-2. نتايج حاصل از آزمون‌هاي كنترل فيزيكوشيميايي روي فرمولاسيون‌هاي آملوديپين- سري B…….

4-2-3. نتايج حاصل از آزمون‌هاي كنترل فيزيكوشيميايي روي فرمولاسيون‌هاي آملوديپين- سري C…..

4-2-4. نتایج مطالعه طعم و مزه روی فرمولاسيون منتخب (فرمولاسیون‌های سری D)………………..

4-3. نتايج حاصل از انحلال فرمولاسيون برتر……………………………………………………….. 89

فصل پنجم: بحث و نتيجه‌گيري

5-1. بحث و نتيجه‌گيري مربوط به فرمولاسيون‌ها و كنترل فيزيكوشيميايي قرص‌هاي سريع بازشونده‌‌ی آملودیپین به روش تراکم مستقيم………………………………………………………………………………. 93

5-2. نتيجه‌گيري كلي در ارتباط با فرمولاسيون بهتر به روش تراكم مستقيم…………….. 94

5-3. بررسي شيرين كننده در قرص‌هاي سريع باز شونده‌ي آملوديپين به روش تراكم مستقيم…. 94

چكيده انگليسي…………………………………………………………………………… 95

منابع…………………………………………………………………………………………. 97

ضمائم …………………………………………………………………………………….. 101

چکیده:

قرص‌های باز شونده‌ی دهانی، اشکال دارویی جامدی هستند که در زمانی کمتر از ۱ دقیقه بدون بر جای گذاشتن باقیمانده‌ای از خود، در حفره‌ی دهان باز می شوند. هدف از اين تحقيق تهيه و ارزيابي قرص‌هاي سريع باز شونده دهاني آملوديپين mg5 مي‌باشدكه از خانواده بلوك كننده‌هاي طولاني اثر كانال‌هاي كلسيمي می باشد كه در درمان آنژين پايدار مزمن، آنژين وازواسپاستيك و فشار خون بهره گیری مي‌گردد. در این مطالعه، قرص‌های سریع باز شونده‌ی دهانی آملوديپين با روش تراکم مستقیم تهیه شده‌اند. در اين پايان‌نامه از ماده‌ی جانبی جدید F-Meltاستفاده شده می باشد. همچنین از باز کننده‌هاي کراس کارملوز سدیم و سدیم استارچ گلیکولات با درصدهای مختلف بهره گیری گرديد. بعد از انجام مطالعات پیش فرمولاسیون روی پودر، آزمایش‌های کنترل فیزیکوشیمیایی شامل قطر، ضخامت، یکنواختی وزن، فرسایش، سختی، زمان باز شدن و نیز تست‌های تعیین مقدار ماده‌ی موثره و نیز آزمایش انحلال را روی تمام فرمولاسیون‌ها انجام دادیم. در نهایت فرمولاسیون برتر برای مطالعه طعم انتخاب گردید. در این مرحله از شیرین کننده‌ها و طعم دهنده‌های مختلف با درصدهای گوناگون بهره گیری کردیم و در نهایت فرمولاسیون با بالاترین پذیرش طعم به عنوان فرمولاسیون برتر شناسایی گردید. به دلیل عدم وجود این شکل دارویی در بازار جهان، امید می باشد که بتوانیم این محصول را در یکی از کارخانجات داخلی به گونه انبوه تولید سازیم.

فصل اول: کلیات

1-1- ضرورت و اهمیت موضوع

آملوديپين دارویی از خانواده بلوك كننده‌هاي طولاني اثر كانال‌هاي كلسيمي می باشد كه در درمان آنژين پايدار مزمن، آنژين وازواسپاستيك و فشار خون بهره گیری مي‌گردد. راه مصرف این دارو خوراکی می باشد. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد. مانند اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با در نظر داشتن سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت‌تر، غیر از اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50% اشکال دارویی بازار را قرص‌ها تشکیل می‌دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی از اولویت بالایی برخوردار می باشد. اما این شکل دارویی ایرادهایی نیز دارد. اولین ایرادی که به این شکل دارویی وارد می گردد، مشکل بلع می باشد. بعضی‌ از افراد مانند کودکان و سالمندان توانایی بلع بالایی ندارند. همچنین افرادی که از بیماری اسکیزوفرنی رنج می‌برند، قرص را در دهان نگاه می‌دارند و آن را نمی‌بلعند. همچنین قرص بعد از بلع بایستی مراحلی را طی‌ کند. مانند باز شدن، حل شدن و جذب. باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرایندی زمان‌بر می باشد که موجب به تاخیر افتادن زمان شروع اثر دارو می گردد و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با در نظر داشتن اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به گونه نسبی‌ کمترا‌ز اشکال دارویی جامد می‌باشد. در سال‌های اخیر بهره گیری از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر از گذشته می باشد، این قرص‌ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق باز شده و تبدیل به گرانول گردند و در مواردی به گونه کامل حل شوند. این قرص‌ها می‌توانند در عین حال که مزایای شکل دارویی جامد را دارا هستند، پس از قرار گرفتن در دهان سریعاً به فرم سوسپانسیون و یا محلول در آمده و از آن پس مزایای اشکال دارویی مایع داشته باشند و امکان جذب سریع‌تر دارو و ورود سریع‌تر به جریان خون و سهولت بلع برای آن سطح شوند. با در نظر داشتن معضلات بلع در سالمندان بهره گیری از این شکل دارویی برای قرص آملوديپين یک مزیت به شمار می رود. پس هدف از این پایان‌نامه تهیه قرص سریع باز شونده دهانی آملوديپين mg5 می باشد که بتواند سریع دارو را آزاد نماید و نیز مناسب‌ترین فرمولاسیون را داشته باشد.

2-1- اظهار مسأله

رایج‌ترین راه مصرف دارو، راه خوراکی می باشد. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد و با در نظر داشتن سطح وسیع دستگاه گوارش، احتمال جذب وسیع را فراهم می کند. مانند اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با در نظر داشتن سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت‌تر، جزء اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50 درصد اشکال دارویی بازار را قرص‌ها تشکیل می‌دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی‌، از اولویت بالایی برخوردار می باشد. یکی از ایرادهای قرص این می باشد که برای افرادی که مشکل بلع دارند (کودکان و سالمندان) ایجاد مشکل می‌نماید و نیز قرص بعد از بلع بایستی مراحل باز شدن، انحلال و جذب را طی نماید. مرحله باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرآیندی زمان‌بر می باشد که موجب تأخیر در شروع اثر درمانی می گردد و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با در نظر داشتن اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به گونه نسبی کمتر از اشکال دارویی جامد می‌باشد که در سال‌های اخیر بهره گیری از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر گشته می باشد. این قرص‌ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق، باز شده و تبدیل به گرانول شده و در مواردی به گونه کامل حل شوند و به همین دلیل عوارض گوارشی این سیستم‌های دارویی کم می‌باشد (1، 2، 3).

مسدودكننده‌هاي كانال‌هاي كلسيمي علاوه بر اثرات ضد آنژين و ضد آريتمي، مقاومت عروق محيطي و فشار خون را نيز كاهش مي‌دهند. مكانيسم اقدام آنها در فشار خون بالا (و تا حدودي آنژين) مهار ورود كلسيم به سلول‌هاي عضله صاف شرياني مي‌باشد (3، 4).

طراحی سیستم‌هایpregastric absorbtion باعث بهبود فراهمي زيستي و کاهش دوز دارو شده و با کاهش عوارض جانبی دارو، باعث بهبود عملکرد کلینیکی دارو می شوند.

3-1- اهداف

اهداف اصلی

تهیه فرمولاسیون قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین، متعاقباً مطالعه‌ خصوصیات فیزیکوشیمیایی فرمولاسیون‌های تهیه شده به مقصود دستیابی به فرمولاسیون نهایی که در این حال با دارا بودن خصوصیات فیزیکوشیمیايی مطلوب که از پایداری مناسبی برخوردار می باشد، طعم مطلوبی داشته باشد.

اهداف فرعی

1- مطالعه‌ خصوصیات فیزیکوشیمیايي آملودیپین

2- تهیه و فرمولاسیون‌های گوناگون از داروی آملودیپین در راستای دستیابی به قرص‌های سریع باز شونده

3- انجام آزمون‌های مختلف فیزیکوشیمیايي جهت ارزیابی فرمولاسین‌های تهیه شده

4- مطالعه‌ طعم فرمولاسیون‌های منتخب به مقصود دستیابی به فرمولاسیون با طعم مطلوب

فصل دوم: مطالعه متون و مطالعات ديگران در اين زمينه

بخش اول: قرص های سریع بازشونده

1-2- قرص

قرص­ها بیشتر از سایر فرم­های دارویی مورد استقبال پزشک و بیمار قرار گرفته­اند. امروزه تقریباً 60% از کل اشکال دارویی به­صورت قرص به بازار عرضه می­گردد. علل این استقبال عبارتند از:

  • قرص­ها یک فرم دارویی خوراکی بوده و معمول­ترین و راحت­ترین راه تجویز دارو نیز راه خوراکی می‌باشد.
  • هر قرص حاوی یک دوز معین از یک دارو می باشد که بیمار می­تواند بدون نیاز به وسایل اندازه­گیری نظیر قاشق و غیره آن را مصرف نماید. قرص­ها و حب­ها از اشکال معمول و مورد بهره گیری در طب قدیم بوده­اند. در کتاب پنجم قانون ابن­سینا انواع مختلف قرص و موارد بهره گیری و طرز ساخت آنها توضیح داده شده می باشد.

حکیم مومن، انواع قرص و حب را تعریف می­کند. در قرن 12، در کتاب قرابادین کبیر هم قرص توسط محمد حسین عقیلی خراسانی شیرازی تعریف می­گردد.

تا قرن نوزدهم میلادی داروسازان و اطبا قرص را توسط دست تهیه می­کردند تا این که به دنبال تحولات صنعتی در اروپا تهیه­ی قرص­ها نیز به تدریج متحول گردید و ماشین­هایی جهت ساخت قرص اختراع گردید. تکنولوژی تهیه­ی قرص­ها در قرن بیستم پیشرفت قابل توجهی نمود. هر چند از نظر مکانیکی، اصول علمی کار ثابت ماند. با اینکه در اواخر قرن نوزدهم میلادی برای اکثر امراض، قرص­های ساخته شده به طریق صنعتی در بازار پیدا نمود می­گردید، اما مدت زمانی زمان صرف گردید تا قرص­ها به­گونه رسمی وارد فارماکوپه­های کشورهای مختلف گردید. به عنوان مثال در فارماکوپه­ی آمریکا، اولین قرص در سال 1916 وارد فارماکوپه­ی نهم گردید. فارماکوپه­ی انگلیس در 1885 اولین قرص را پذیرفت که قرص TNG بود اما تا مدت 60 سال دیگر قرصی وارد این فارماکوپه نگردید تا اینکه در سال 1945 متمم هفتم فارماکوپه 1932 شامل 35 قرص منتشر گردید (5,6,7).

تعداد صفحه : 120

قیمت : چهارده هزار و هفتصد تومان